狼疮肾炎2大治疗方案与6点展望

　　狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）肾脏受累的主要表现。也是目前导致终末期肾脏病（ESRD）的主要继发性肾脏病类型。但是，其目前的治疗手段有限且患者缓解率较低。来自美国的Samir等关于LN治疗的现状和展望的综述发表于最近一期的JASN杂志。此文将主要内容与大家分享。

　　LN治疗方案

　　1.诱导治疗：目前针对活动性增生性LN的标准治疗方案见下图。

　　欧洲方案和NIH方案的短期缓解率和长期效果相当。但是，欧洲方案的副作用更小、环磷酰胺（CTX）使用量更小。

　　由于CTX的生殖毒性及可能的长期致癌作用，一些研究显示霉酚酸酯（MMF）的肾脏短期缓解率与CTX相当。但是，一项大规模的研究（ALMS）显示MMF和CTX治疗，患者24周的缓解率相当，副作用发生率相当，但是两者的副作用类型不同。3年的随访发现，CTX治疗方案的患者的复发率较低。

　　2.维持治疗：维持治疗的主要目的是巩固诱导治疗的效果，维持患者肾脏的长期缓解及减少患者复发和副作用。间歇静脉CTX治疗，是维持治疗的最早的一种方案，其伴有明显的CTX累积毒性副作用。硫唑嘌呤（AZA）和MMF维持治疗的效果优于CTX，且副作用较少。维持治疗的时间尚无共识，大部分推荐根据患者严重程度来选择维持治疗的时间，时间范围为12个月到36个月。

　　LN治疗的展望

1.B细胞剔除

　　B细胞处于LN发病的中心环节。虽然一项大规模的RCT研究显示52周利妥昔单抗治疗LN失败。但是，随访72周后利妥昔单抗的治疗效果显现。贝利木单抗是人抗B细胞活化因子（BAFF）的单克隆抗体，研究显示其对于SLE治疗有效。他把木单抗是另外一种人抗B细胞活化因子（BAFF）的单克隆抗体，其研究也显示其对于SLE治疗有效。所以B细胞剔除治疗可能对LN有效。

　　2.循环免疫细胞抑制

　　尽管B细胞剔除在LN治疗中受到广泛关注，但是，其主要是抑制B细胞成熟，对已经成熟的循环B细胞无明显效果。循环中成熟B细胞寿命较长，并且参与LN的病理过程。

　　蛋白酶体抑制剂可以抑制循环细胞。硼替佐米、卡非佐米、黛兰佐米和艾克佐米等是用于多发性骨髓瘤治疗的蛋白酶体抑制剂，其可以导致循环血细胞凋亡。动物实验显示蛋白酶体抑制剂治疗SLE和LN有效。艾克佐米用于常规治疗反映较差的增生性LN治疗的1期临床研究正在进行。

3.糖皮质激素最小量方案

　　糖皮质激素是目前治疗LN的主要药物。但是，其大剂量的应用也带来很多副作用。最近一项RITUXILUP研究利用力妥昔单抗联合MMF，不使用口服糖皮质激素而仅在治疗的第1天和第15天静脉使用500mg甲强龙，然后用MMF维持治疗。其患者的缓解率与标准治疗相当，但副作用较少且较轻微。

　4.钙调免疫抑制剂和多靶点治疗

　　多靶点治疗方案包括他克莫司、MMF和糖皮质激素。目前大量来自亚洲的研究显示多靶点治疗可以明显提高患者短期的缓解率，但是尚缺乏长期的肾脏结局结果。同时，多靶点治疗可能导致副作用的增加。钙调免疫抑制剂（CNIs），特别是他克莫司与标准的CTX静脉治疗方案有着相似的缓解率，并且副作用少于环孢素。

　　5.I型IFN抑制剂

　　IFN-alpha处于SLE和LN发病机制的中心环节，所以其可能是重要的治疗靶点。Anifrolumab是抗IFN-alpha的单克隆抗体。最近研究显示其对SLE有明显治疗效果。其对于增生性LN的治疗效果研究正在进行。

　6.补体抑制剂

　　LN肾损害的过程中，补体系统发挥了肾脏的直接损害作用。所以，直接抑制补体系统可能是LN有效的治疗手段。

　小结

　　LN治疗的目的是维持肾脏长期的健康。目前的实践建议尽快的诱导肾脏缓解和长期抑制疾病活动。目前标准的治疗方案缓解率低且毒性较大。所以，寻找安全高效的治疗手段是目前LN治疗研究的主要方向。