钙调磷酸酶抑制剂治疗狼疮肾炎有效

　　狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮患者常见的肾脏损害，其大大增加患者死亡率。由于目前LN的治疗方法，患者的缓解率低，副作用大。所以，寻找LN治疗的新方法及药物，一直是LN临床及基础研究的重点。

　　环孢素（CSA）和他克莫司（TAC）属于钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），并应用与器官移植的抗排异治疗多年。近年来，一些研究显示CNIs对LN有明显的治疗作用并优于目前的治疗药物。但是，也有研究显示CNIs治疗LN带来较为明显副作用以及未知的长期结果。所以，关于CNIs治疗LN的应用在肾脏同道中仍存在较大分歧。

　　最近一期的NDT杂志以专题的形式发表了一系列关于CNIs治疗LN的各派观点，其分为支持派、反对派和中立派。此文将香港屯门医院ChiChiuMok发表的支持派观点与分享大家。后续还会将其他的观点陆续与大家分享。

　　CNIs基础及药理学研究

　　基础研究显示：CSA可以通过稳定足细胞骨架蛋白降低尿蛋白。小鼠研究结果显示：TAC可以通过稳定足细胞骨架蛋白以及抑制足细胞凋亡而降低尿蛋白。并且，TAC可以抑制肾小球表达IFN-gamma，抑制系膜细胞的增生和蛋白尿。

　　最近的研究还显示：多抗药基因1的产物P-糖蛋白参与糖皮质激素的抗药性。CsA和TAC均可明显抑制P-糖蛋白的产生。这可能是激素抵抗性LN患者CNIs治疗有效的机制。

　　TAC的效果是CsA的10~100倍，并且，高血压、高脂血症、牙龈增生及多毛症等副作用明显减少。所以，TAC可能是治疗LN的更优选择。

　　CNIs治疗增生性LN

1.诱导治疗

　　一项纳入40名首发的增生性LN患者RCT研究中，患者随机接受CsA（4~5mg/kg/d）联合大剂量糖皮质激素或者静脉应用环磷酰胺（CTX，10mg/kg）8次联合大剂量糖皮质激素。诱导治疗9个月后，两组患者的肾脏缓解率无明显差异；随访7.7年后，两组患者的肾损害及ESRD发生率也无明显差异。

　　其他一些小型的RCT研究显示：增生性LN患者的短期TAC的疗效与静脉应用CTX无明显差异。近期的一项meta分析纳入了5项对照研究，分析显示：TAC治疗的肾脏完全缓解和部分缓解明显优于CTX的治疗方案。另外一项RCT研究比较TAC与MMF诱导治疗增生性和膜性LN的疗效，结果显示TAC与MMF有相似的诱导治疗效果。

　2.维持治疗

　　Moroni等的研究比较了CsA（2.5~3.0mg/kg/d）和AZA（2mg/kg/d）的维持治疗效果。4年随访后，CSA组患者复发率19%，AZA组患者复发率24%。

　　CNIs治疗膜性LN

　　Austin等的研究纳入42名病理证实的膜性LN患者。患者随机分为3组，分别接受泼尼松（1mg/kg/d）8周然后逐渐减量；或者泼尼松联合CTX（0.5~1g/m2，隔月一次）；或者泼尼松联合CSA（5mg/kg/d）。治疗12个月后，患者完全缓解率和部分缓解率最高的是CsA联合泼尼松组（83%），其次为CTX联合泼尼松组（60%），单纯泼尼松治疗组仅为27%。然而，CsA组患者停药后的肾病综合征的复发率高于CTX组。

TAC为基础的联合治疗

　　一项中国的大型RCT研究，纳入368名LN患者，结果显示：低剂量联合MMF（1g/d）和TAC（4mg/d）的6个月完全缓解率优于静脉应用CTX。同时，其他研究显示：此方案对于复发性LN也有效。

　　CNIs治疗LN的局限性

　　目前尚无TAC治疗LN长期研究结果。并且，尚无TAC治疗肾功能损害LN患者的研究。TAC的治疗窗较窄，需要注意检测患者的血药浓度。

　　CNIs存在明显肾脏毒性、感染、肿瘤等副作用。CNIs的肾毒性包括急性和慢性肾毒性。急性肾毒性与患者血药浓度相关，药物减量后可以恢复。慢性肾毒性主要表现为动脉透明样变、小管萎缩、间质纤维化和局灶节段性硬化。慢性肾毒性与药物剂量无明显关系。与CSA相比，TAC的肾毒性较小。

　　目前尚无关于CNIs治疗LN的慢性肾毒性的发生率及其与CNIs的药物剂量和系统性红斑狼疮（SLE）活动的研究。

　　越来越多的证据显示：与目前的治疗方案比较，CNIs的疗效相当或更优，并且没有明显生殖毒性，对糖皮质激素及CTX治疗无效患者的有效性。

　　TAC是严重性LN诱导治疗的另一选择。TAC可以考虑应用于非CTX的治疗方案。TAC可以应用于年轻并且希望保留生育能力的患者的治疗。