全面剖析：IgA 肾病的治疗

IgA肾病（IgAN）是世界范围内最常见的肾小球疾病。然而，原发性IgAN的治疗方案很大程度上仍然是基于专家共识或级别很弱的证据。缺乏大型的随机对照试验（RCT）为IgAN提供确切的免疫抑制方案。

最近关于肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南中几乎所有与IgAN有关的推荐意见和建议都是低级别的证据。为此香港大学玛丽皇后医院的黎嘉能教授和唐智伟教授在KidneyDisease杂志上撰写了一篇关于IgAN治疗的循证医学方面的综述，我们一起来学习一下吧。

非免疫抑制治疗

阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）是IgAN的主要非免疫抑制治疗方法。

Cheng等人在11项RCT研究中分析了585例患者，结果发现使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）治疗具有显著的肾脏保护效应并降低蛋白尿。

一项荟萃分析结果显示：在降低每日蛋白尿方面，ACEI和ARB联合治疗并不优于ACEI或ARB单独治疗，高钾血症风险没有增加。联合治疗对肾脏结局的长期效应还不清楚。

另一项荟萃分析示：阻断RAS的获益似乎大于对IgAN患者的危害。但是这项荟萃分析未能证明使用任何一种降压药除了控制血压之外所获得的益处，没有评价主要的肾脏和/或心血管终点事件或长期的死亡率风险。

阿利吉仑是相对新型的、口服的直接肾素抑制剂（DRI），已在高血压和糖尿病肾病治疗中有所使用。目前进行的两项预实验提示阿利吉仑在接受ACEI或ARB治疗后仍有持续蛋白尿的IgAN患者中具有降蛋白尿效应。

RCT证据还不够强有力的证据包括鱼油、抗凝治疗和扁桃体切除术等任何其它非免疫抑制治疗措施的有效性。

免疫抑制治疗

这一领域的研究和许多其他肾脏病一样，被疾病缓慢进展的本质（10年生存率超过85%），显著的患者异质性和缺乏酷似人类IgAN的动物模型所阻碍。

1.糖皮质激素

肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南提示：在优化的支持治疗基础上使用糖皮质激素提供的额外获益的证据级别较低。KDIGO工作组推荐在已足量使用ACEI或ARB，血压控制良好后仍持续蛋白尿>1g/天，且GFR>50ml/min/1.73m2的患者中可以接受6个月疗程的激素治疗。

2.环磷酰胺联合糖皮质激素

世界范围内数个研究组提供了糖皮质激素冲击治疗联合环磷酰胺静脉或口服治疗延缓晚期IgAN进展的证据。这些研究均提示环磷酰胺和激素的联合治疗可能使肾衰竭风险非常高的患者（也就是那些GFR降低进展非常快和/或新月体损害很严重的患者）受益。

由于副作用，在有真正新月体形成或急进性肾小球肾炎的IgAN患者中短期使用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗是合理的。肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南提示相似的方案（低质量的证据）。

3.扁桃体切除术联合糖皮质激素

长久以来，扁桃体切除术是IgAN的一个治疗选择，旨在移除有关来源的病原体。在日本，扁桃体切除术/激素冲击治疗常用于治疗早期预后较好的IgAN患者。然而，扁桃体切除术在IgAN中的临床有效性被最新的两项研究完全给毁了。Sato等人发现在肾移植术前进行扁桃体切除术并不能影响IgAN的复发。更重要的是，日本第一项全国多中心的RCT研究未能证实扁桃体切除术联合激素冲击较单用激素冲击有任何有益效应。在一项纳入112例中国患者的队列研究中，扁桃体切除术并不独立与临床缓解相关，也不改善肾脏生存率。2010年肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南不推荐对IgAN患者进行扁桃体切除术（低质量的证据）。

4.钙调磷酸酶抑制剂

在IgAN中使用环孢霉素的早期经验并不有利。接受环孢霉素联合激素治疗的患者较单用激素治疗的患者蛋白尿水平降低幅度更大，在病理较轻的患者中缓解率更高，但是联合治疗会出现肾功能较基线血清肌酐水平升高和暂时性肾功能恶化。

此外，联合治疗组发生严重感染的患者也更多。由于潜在肾毒性，这些数据阻碍了环孢霉素在IgAN中的滥用。

5.硫唑嘌呤（Aza）

一项随访10年的回顾性分析显示长期使用Aza联合小剂量泼尼松治疗相较于未治疗的对照组不能改变临床病程。但是在大量蛋白尿（>3g/天）和基线血清肌酐1.4~2.5mg/dl的患者中，其可降低血清肌酐水平翻倍的风险，延缓进展至终末期肾衰竭。日本一项研究发现Aza治疗降低了尿蛋白和血清IgA水平。意大利一项研究显示，在蛋白尿≥1g/天，血浆肌酐≤2.0mg/dl的IgAN患者中，在糖皮质激素基础上加用Aza较单用糖皮质激素，在肾脏生存方面不能获得额外的益处。因此目前的数据建议加用Aza治疗性优势有限，并且可能有潜在毒性。

6.吗替麦考酚酯（MMF）

到目前为止，在IgAN中使用MMF发表了6项RCT研究，争议多于共识。总的来说，MMF似乎在中国人中降低蛋白尿有效，但在白人中不一定有效。

因此种族差异可能是这些试验观察到不同结果的一个可能原因。另一个可能的原因是不同研究中纳入的患者病变程度不一样，可能在严重的IgAN病变患者中MMF获益的有利结果更多。

2012年肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南不推荐在IgAN患者中使用MMF（低质量的证据）。

不同临床情况下的治疗推荐意见

1.急进性/血管炎型

该型的特点是病史很短并且肾功能迅速恶化。肾活检显示新月体形成>50%的肾小球。尽管有单核细胞浸润，但慢性小管间质性萎缩和纤维化不突出。应合理使用激素冲击治疗后序贯口服激素联合短期静脉/口服环磷酰胺治疗。

2.IgAN和微小病变肾病重叠综合征

该型的特点是肾病综合征的病史很短并且肾功能正常恶化。肾活检显示除了系膜区IgA沉积外，肾小球和肾小管病理改变很轻。这些患者应该当做微小病变肾病治疗，使用糖皮质激素并缓慢的减少剂量。

在最近的一项中国患者的队列研究中证实了这一方法的有效性和安全性。该型的临床表现类似微小病变肾病，容易复发，但是慢性肾损害少见。

3.表现为镜下血尿，显著但非肾病范围蛋白尿，高血压和不同程度肾衰竭的典型患者

对那些蛋白尿<1g/天，肾功能稳定（eGFR>60ml/min/1.73m2），血压正常（BP<125/75mmHg）的患者，主要的治疗方法是长期定期随访以检测肾脏病进展和高血压。首选旨在降低蛋白尿<1g/天的优化支持治疗。